形态定向拉曼光谱技术（MDRS）揭秘仿制药研发与申报的新途径

2016年，Apotex于美国成功获批了Nasonex鼻喷雾剂（糠酸莫米松一水合物）的第一个仿制药。在其提交FDA进行ADNA审查的资料中，突破性地应用了一种可豁免临床终点研究的新技术 - 形态定向拉曼光谱技术（Morphologically-Directed Raman Spectroscopy, MDRS）。

法规驱动

现阶段，形态定向拉曼光谱技术（MDRS）由于其颗粒物特异性的化学鉴定分类功能，逐渐发展成为制剂中药物粒子粒度和形貌表征的有效方法。FDA和NMPA均有不同程度的认可和指向。

FDA认可

1.1. 混悬鼻喷雾剂

2023年开始，美国FDA陆续修订了一系列混悬型鼻喷雾剂的生物等效性个药指南，修订后的体外研究指标更新为8项，这意味着通过增加药物粒子的PSD和溶出度的检测，申请人可以通过仅体外研究（即无须进行体内PK BE研究和体内CCEP BE研究）来证明药物的生物等效性，既可以节约大量的资金和时间，又极大地加快相关品种仿制药的研发和上市进程。

1.2. 吸入粉雾剂

2024年FDA拓展了MDRS技术在吸入粉雾剂生物等效性评价中的应用，在其修订的一系列吸入粉雾剂生物等效性个药指南中，增加了理化特性的比较研究项目。为了更好的证明制剂间微观结构和性能的等效性，推荐通过MDRS技术评估制剂雾化后颗粒的存在状态和相互作用情况，从而更好的了解该特性对药物体内性能的影响。

NMPA 指导原则

中国国家药监局药审中心于2024年6月发布了《化学药品仿制药混悬型鼻用喷雾剂药学研究技术指导原则》，指导原则中明确提出一方面需要关注原料药的粒度、粒度分布以及颗粒形态，另一方面需要关注成品制剂中的药物粒度分布。其中，药物粒度分布应使用充分验证的分析方法（如，拉曼成像技术等），如果辅料也为混悬状态，方法应能有效区分原料药和辅料。MDRS技术正是药物粒度分析的有效方法之一。

MDRS技术的优势

通过NSF MDRS技术服务：

（一）加速产品上市

MDRS技术应用于体外生物等效性（IVBE）研究，减少了对临床试验的依赖，从而显著缩短了产品上市时间。

（二）降低成本和复杂性

传统的药物研发过程中，临床试验往往耗费大量时间和资金。MDRS技术的应用，使得企业可以在体外完成大部分研究工作，从而大大降低了研发成本和复杂性。

（三）提高产品质量和一致性

MDRS技术能够提供详细的颗粒粒度和形态分布数据，帮助企业在研发过程中优化制剂配方和生产工艺，确保产品质量和一致性。

分析流程

MDRS分析方法，既要保证结果的准确可靠，同时还需要具有较高的分析效率。

1. 样品分散- 根据产品特征，可以采用干法分散、湿法分散和过滤富集等方式。
2. 颗粒采集和图像处理-分析颗粒大小和形貌特征。
3. 拉曼鉴定-与参照物质对比，鉴定每个颗粒的成分归属。

4. 统计分析-结合多个维度进行综合表征。

   

NSF经典案例

NSF上海实验室紧跟国内外政策新动向, 把握技术新方向，从2022年开始推动MDRS技术在国内的落实与推广，陆续完成了多个热门混悬型鼻喷制剂的药物粒度分析方法开发探索工作。开发工作的部分结果如下表所示。

制剂中API 粒度分布结果

基于国内鼻喷制剂企业逐渐开始启动产品全球化的战略需求，NSF 上海实验室从2022年起开始布局体外生物等效性研究（IVBE）相关技术的研发工作。截止至2024年，基于MDRS技术，我们积累了包括糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、布地奈德、盐酸氮卓斯汀丙酸氟替卡松等鼻喷制剂的粒度粒径分布研究，为广大国内企业加速海外申报提供助力。